Sydänamyloisiidi

Täysin tuntematon sairaus. Miten diagnosoitiin, minkätyyppiset oireet, miten hoidetaan?

Katsaus
Sydänamyloidoosi
Lääketieteellinen Aikakauskirja Duodecim 2019;135(23):2291-9
1 1 (*)
★(*)
★(*)
★(*)
★(*)
★
Arttu Holkeri, Tom Pettersson, Tuuli Mustonen, Miia Holmström, Sari Atula ja Jukka Lehtonen
Sydänamyloidooseissa sydänlihaksen soluvälitiloihin kertyy amyloidia, joka aiheuttaa häiriöitä sydämen toimintaan. Immunoglobuliinin kevytketju- eli AL-amyloidoosi ja transtyretiini- eli ATTR-amyloidoosi ovat yleisimmät sydänamyloidoosin aiheuttajat. Amyloidikertymät johtavat sydämen seinämien paksuuntumiseen, joka edetessään voi aiheuttaa sydämen sähköisen ja mekaanisen toiminnan häiriöitä. Tyypillisiä EKG-löydöksiä ovat matalat QRS-amplitudit sekä patologiset Q-aallot. Sydämen kaikukuvauksessa nähdään kammioseinämien paksuuntuminen ja sydänlihaksen diastolinen jäykkyys ilman systolista toimintahäiriötä. Sydämen gadoliniumtehosteisessa magneettikuvauksessa nähdään tavallisesti laaja subendokardiaalinen tai transmuraalinen jälkitehostuma. Diagnoosin kultastandardi on amyloidikertymän osoittaminen ja tyypittäminen sydänlihaksesta. ATTR-amyloidoosi diagnosoidaan teknetium-leimatulla pyrofosfaatilla tehdyllä gammakuvauksella. Sydänamyloidoosien hoito perustuu taustalla olevan amyloidisairauden sekä sen sydänilmentymien hoitoon.

Cardiac amyloidosis
Cardiac amyloidoses are caused by an accumulation of amyloid into the heart muscle, the majority of the clinically relevant cases being affected by immunoglobulin light chain or transthyretin amyloidosis. Typical findings include low amplitude QRS complexes and pathological Q waves in the electrocardiogram, thick ventricular walls and diastolic dysfunction with preserved ejection fraction in echocardiogram and global subendocardial or transmural late gadolinium enhancement in cardiac magnetic resonance imaging. The diagnosis is based on typical findings and biopsy-proven tissue amyloid deposits, with endomyocardial biopsy if needed. Treatment is focused on both the underlying amyloid disease and its cardiac symptoms.

Amyloidooseissa tietyt proteiinit tai niiden esiasteet laskostuvat poikkeavasti ja muodostavat amyloidiproteiinia, joka kertyy kudosten soluvälitiloihin ja aiheuttaa kudosvauriota (1). Sydänamyloidooseissa amyloidia kertyy sydänlihakseen, mikä johtaa sydämen seinämien paksuuntumiseen ja toimintahäiriöön. Tämän seurauksena kehittyy sydämen diastolinen vajaatoiminta (heart failure with preserved ejection fraction, HFpEF) (2,3). Sydänamyloidooseja on pitkään pidetty harvinaisina sairauksina, mutta diagnostisten menetelmien kehittyessä tautitapauksia on alettu tunnistaa yhä enemmän. Uusien hoitomuotojen tutkimustulokset ovat lupaavia. Jatkossa, kun tärkeimpiin amyloidoosimuotoihin on tarjolla taudinkulkuun vaikuttavia hoitoja, on diagnoosiin pääseminen yhä tärkeämpää (2 - 5).

Sydänamyloidoosit
Ihmisellä amyloidia muodostavia proteiineja on löydetty ainakin kolmisenkymmentä (1). Väärin laskostuvasta amyloidiproteiinista riippuen amyloidia voi kertyä elimistössä eri elimiin (1). Useiden amyloidityyppien on osoitettu kertyvän sydämeen, vaikka vain osa näistä on kliinisesti merkityksellisiä (6). Kliinisesti merkittävien sydänamyloidoosien taustalla on tavallisesti kaksi amyloidityyppiä: 70 - 80 %:ssa kyseessä on immunoglobuliinin kevytketjuamyloidoosi (amyloid light chain, AL) ja 10 - 20 %:ssa transtyretiiniamyloidoosi (amyloid transthyretin, ATTR) (3,7). Harvemmin sydänamyloidoosia aiheuttavat seerumin amyloidi A ja apolipoproteiini A1 (8). Myös suomalaiseen tautiperintöön kuuluvassa perinnöllisessä gelsoliiniamyloidoosissa (AGel) eli Meretojan taudissa on tavattu sydänamyloidoosia (9).

Sydänamyloidoosissa amyloidin kertyminen vaurioittaa sydämen toimintaa monin tavoin (7). Amyloidikertymät johtavat sydämen seinämien paksuuntumiseen ja jäykistymiseen (8). Kertymät voivat myös vaurioittaa sydämen mikroverenkiertoa tai häiritä johtoratajärjestelmän toimintaa (7,8,10). Lisäksi AL-amyloidoosissa verenkierrossa olevat kevytketjut voivat aiheuttaa suoraa sydänlihassoluvauriota, minkä vuoksi AL-amyloidoosin hoito voi kohentaa sydämen toimintaa, vaikka jo kertynyt amyloidiproteiini ei sydänlihaksesta poistuisikaan (11).

Yleisimmät tautimuodot
AL-amyloidoosissa monoklonaaliset plasmasolut tuottavat immunoglobuliinien kappa- tai lambdakevytketjuja, jotka saostuvat ja muodostavat amyloidikertymiä (2,12). AL-amyloidoosin arvioitu esiintyvyys on 8 - 41/1 000 000 henkilöä ja ilmaantuvuus on 10 - 14/1 000 000 henkilövuotta (8,13). Tautia tavataan joko yksinään tai muiden plasmasolutautien, kuten multippelin myelooman, Waldenströmin makroglobulinemian, lymfooman tai kroonisen lymfaattisen leukemian, yhteydessä. Noin 5 - 20 %:lla AL-amyloidoosia sairastavista on taustalla multippeli myelooma (2,12). AL-amyloidoosia esiintyy pääasiallisesti yli 40-vuotiailla ja tasaisesti kummallakin sukupuolella. AL-amyloidia voi kertyä elimistössä moniin eri elimiin (12). Noin 50 - 75 %:lla AL-amyloidoosipotilaista on sydämessä amyloidikertymiä, ja sydänilmentymät ovat näiden potil

tyypillisiä muutoksia EKG:ssä (PDF-tiedoston taulukko) (3,8,10,20,21). Tyypillisimpinä EKG-muutoksina pidetään patologisia Q-aaltoja ja matalia QRS-amplitudeja. Kuitenkin matalia QRS-amplitudeja on havaittavissa vain 60 %:lla AL- ja 20 %:lla ATTR-sydänamyloidoosipotilaista (8,20). AGel-amyloidoosissa kammionsisäiset johtumishäiriöt ovat yleisiä, kun taas matalat QRS-amplitudit ja patologiset Q-aallot ovat harvinaisia (Tuuli Mustonen, julkaisematon havainto).

Sydämen kaikukuvaus on perustutkimus sydänamyloidoosia epäiltäessä. Tyypillinen kaikukuvauslöydös on kammioseinämien ja sydämen muiden rakenteiden paksuuntuminen (2,3). Seinämien paksuuntumiselle on kuitenkin monia muitakin syitä, ja sydänamyloidoosipotilaiden seinämäpaksuuntumat tulkitaan monesti virheellisesti muista syistä johtuviksi (3,22). (PDF-tiedoston taulukko).


Kuva 1. Sydänamyloidoosipotilaan sydämen kaikukuvauslöydös. Kammioväliseinä (IVS) ja vasemman kammion takaseinämä (LVPW) ovat normaalia paksummat, 14,9 mm ja 15,7 mm. Kammioväliseinän ja vasemman kammion takaseinämän paksuuksien viitearvoina pidetään miehillä ≤ 10 mm ja naisilla ≤ 9 mm. Sydämen systolinen toiminta on normaalia. Kudosdopplertekniikalla mitattu hiippaläpän annuluksen alkudiastolinen liikenopeus (e') on hidastunut, mikä viittaa heikentyneeseen diastoliseen toimintaan.
Sydämen kammioiden paksuuntumisen takia sydänamyloidoosi aiheuttaa tyypillisesti aluksi HFpEF:n ja vasta taudin edetessä myöhemmässä vaiheessa systolista vajaatoimintaa (8). ATTRwt-amyloidoosin on osoitettu olevan HFpEF:n syynä jopa 13 %:lla niistä yli 60-vuotiaista, joiden kammioseinämäpaksuus on yli 12 mm (23).

Sydämen magneettikuvaus. Sydämen magneettikuvauksella voidaan todeta pitkälti samoja löydöksiä kuin kaikukuvauksella, mutta magneettikuvaus antaa lisäksi tietoa erityisesti sydänlihaksen tilasta. Sitä suositellaankin tehtäväksi sydänamyloidoosia epäiltäessä (24). Ekstrasellulaaritilaan hakeutuvaa gadolinium-tehosteainetta hyödynnetään jälkitehostumakuvauksessa, joka tunnistaa tarkemmin sydänlihaksen rakennetta ja auttaa sydänamyloidoosin diagnostiikassa sekä erotusdiagnostiikassa muista seinämien paksuuntumista aiheuttavista sairauksista. AL-amyloidoosille tyypillinen löydös on laaja subendokardiaalinen jälkitehostuma, kun taas ATTR-amyloidoosipotilailla tavataan useammin transmuraalista jälkitehostumaa, joskin muunkin tyyppisiä tehostumia havaitaan kummassakin potilasryhmässä (2,3,8). Myös uudempaa, sydänlihaksen relaksaatioaikaa kuvaavaa T1-mapping-kuvantamistekniikkaa voidaan käyttää apuna sydänamyloidoosin diagnostiikassa (25).


Kuva 2. AL-amyloidoosipotilaan sydämen magneettikuvauslöydös. Liikekuvasarjan A) nelikammio ja B) lyhyen akselin kuvissa nähdään vasemman kammion seinämien tasainen paksuuntuminen (kammioväliseinä 20 mm ja takaseinämä 18 mm), sekä nestettä sydänpussissa (nuolet). Jälkitehostumakuvissa C) ja D) nähdään valkoisena laaja-alainen gadoliniumtehosteaineen kertyminen soluvälitilaan (nuolenpäät). RV = oikea kammio, LV = vasen kammio.
AGel-amyloidoosin kohdalla magneettikuvauksessa todetaan tyypillisesti kammioväliseinän paksuuntumista ja jälkitehostuman painottumista kammioväliseinään ja kammioiden alaosiin (Tuuli Mustonen, julkaisematon havainto).

Gammakuvaus. Sydänamyloidoosin diagnostiikassa voidaan käyttää apuna myös alun perin luuston kuvantamisessa hyödynnettyä gammakuvausta teknetium-leimatulla pyrofosfaattilla (99mTc-PYP). Vaikka tarkka mekanismi on edelleen epäselvä, 99mTc-PYP:n voimakkaampi kertyminen sydämeen kuin luustoon on kuvauslöydöksenä erittäin herkkä ja tarkka ATTR-sydänamyloidoosille (26). Jatkossa ATTR-sydänamyloidoosin diagnoosi voitaisiinkin asettaa gammakuvauksen avulla ilman biopsiaa (26,27).

Kudosnäytteestä voidaan määrittää amyloidiproteiini ja diagnosoida amyloidoosi. Sydänamyloidoosia epäiltäessä sydämestä otetun kudosnäytteen herkkyys ja tarkkuus ovat lähes 100 % (28). Vaihtoehtoisesti kudosnäyte voidaan ottaa muualtakin, jolloin herkkyys on huonompi, eikä negatiivinen muualta otettu kudosnäyte riitä amyloidoosin poissulkemiseksi (8). Vatsan ihonalaisen rasvabiopsian herkkyys on luokkaa yli 70 % AL-, 40 - 70 % ATTRm- ja vain alle 20 % ATTRwt-sydänamyloidoosille (8,29). Kudosnäytteen värjäyksessä käytetään kongonpunavärjäystä ja muita erityisvärjäyksiä amyloidin osoittamiseksi ja tyypittämiseksi (7). Tarkempaan amyloidiproteiinin tyypitykseen voidaan käyttää myös massaspektrometriaa (2).

Kuva 3. AL-amyloidoosipotilaan sydänlihasbiopsia. Ylhäällä kongonpunalla värjäytyviä amyloidikertymiä (nuolenkärki). Keskellä kongonpunalla värjätyt amyloidikertymät näkyvät polarisoidussa valossa vihertävästi kirkkaina (nuoli). Alhaalla kappakevytketjut näkyvät mustana immunohistokemiallisessa värjäyksessä.
Sydänamyloidoosia epäiltäessä biopsia joudutaankin monesti ottamaan sydämestä, ja tämä on diagnoosin kultastandardi (28). Vaikka sydänlihasbiopsiaan liittyy pieni merkittävien komplikaatioiden kuten perforaation riski, suositellaan sen ottamista, jos varmaan diagnoosiin ei muilla keinoilla päästä (27).

Diagnoosi
Oikean diagnoosin lisäksi on tärkeää tunnistaa kyseinen amyloidityyppi, koska tämä vaikuttaa taudinkuvaan, ennusteeseen ja hoitoon. Kertymäsairauden epäily syntyy usein matalista QRS-amplitudeista (30). Sydämen kaiku- ja magneettikuvauksella amyloidoosi pystytään useimmiten erottamaan hypertrofisesta kardiomyopatiasta ja kohonneen verenpaineen aiheuttamasta vasemman kammion hypertrofiasta (8,31).


Kuva 4. Kaavio sydänamyloidoosin diagnostiikasta. Mukailtu lähteestä (27). AL + tarkoittaa poikkeavaa ja AL – normaalia löydöstä seerumin ja virtsan immunofiksaatioissa tai seerumin vapaiden kevytketjujen määrityksessä. ATTR + tarkoittaa poikkeavaa ja ATTR − normaalia löydöstä 99mTc-PYP gammakuvauksessa. AL = immunoglobuliinin kevytketjuamyloidoosi, ATTRm = perinnöllinen transtyretiiniamyloidoosi, ATTRwt = hankinnainen transtyretiiniamyloidoosi
AL-sydänamyloidoosi voidaan diagnosoida ilman sydänlihasbiopsiaa, jos laboratoriokokeissa todetaan AL-amyloidoosiin viittaavat löydökset, gammakuvauksessa on normaali löydös ja muualta kuin sydämestä otetussa kudosnäytteessä on AL-amyloidikertymää (2,27). Jos taas laboratoriokokeissa ei todeta AL-amyloidoosiin viittaavia löydöksiä ja gammakuvauksessa todetaan vahva 99mTc-PYP-lataus sydämessä, voidaan uusien tutkimusten valossa ATTR-sydänamyloidoosidiagnoosi asettaa ilman sydänlihasbiopsiaa (26,27). Muissa tapauksissa tulisi diagnoosin varmistamiseksi edetä sydänlihasbiopsian ottoon (2,26,27). ATTR-sydänamyloidoosin diagnoosin jälkeen tulisi geenitutkimuksella selvittää, onko kyseessä perinnöllinen ATTRm-tyyppi ja sen mahdollinen aiheuttajamutaatio, koska potilaat harvoin osaavat kertoa vastaavista tautitapauksista suvussa taudin epätäydellisen penetranssin ja diagnosoimattomien tautitapauksien takia (8).

Hoito
Sydänamyloidoosien hoito perustuu sekä amyloidoosin sydänilmentymien että itse amyloidisairauden hoitoon. Amyloidoosin hoidon pääperiaatteina on joko estää prekursoriproteiinin tuotantoa tai sen väärää laskostumista amyloidiksi, koska jo kertynyttä amyloidia ei voida poistaa sydämestä.

Sydämen vajaatoiminnan ja sydänamyloidoosin aiheuttamien rytmihäiriöiden hoito perustuu yleisiin hoitokäytäntöihin. Kammioiden huonon komplianssin vuoksi sydänamyloidoosipotilaat voivat sietää beetasalpaajia, angiotensiinikonvertaasin (ACE:n) estäjiä, angiotensiini II:n reseptorin (ATR:n) salpaajia ja diureetteja muita huonommin (2). Nesteretention hoidossa joudutaan käyttämään kuitenkin usein suolarajoituksen lisäksi diureetteja. Kalsiumsalpaajien käyttöä tulisi välttää (2). Digoksiini sitoutuu amyloidiin, ja sen vaikutus voi olla normaalia voimakkaampi (2). Hitaita rytmihäiriöitä hoidetaan tahdistimella (31). Sydänamyloidoosi yksinään ei ole ehkäisevän rytmihäiriötahdistimen aihe, mutta sekundaaripreventiossa rytmihäiriötahdistinta voidaan käyttää. Sydämensiirtoa voidaan harkita pienelle joukolle potilaita, joilla AL-amyloidoosi rajoittuu sydämeen ja joilla siirto siten mahdollistaa amyloidoosin parantavan hoidon (2). Suomessa sydämensiirto on tehty muutamalle AL-sydänamyloidoosipotilaalle, heidän hoitotuloksensa ovat olleet hyviä.

AL-amyloidoosissa pyritään vähentämään prekursoriproteiinin tuotantoa hävittämällä tai pienentämällä taustalla olevaa plasmasolukloonia solunsalpaajilla ja mahdollisesti kantasolusiirrolla (12). Pienen tautitaakan AL-amyloidoosipotilaita voidaan hoitaa suuriannoksisen melfalaanin ja autologisen kantasolusiirron yhdistelmällä (12). Hoitomuoto on kuitenkin raskas, ja vaikeassa sydänamyloidoosissa siihen liittyy suuri kuolleisuus, jonka vuoksi käyttö on nykyään vähäistä (2). Suuremman tautitaakan potilaita hoidetaan solunsalpaajayhdistelmillä paremman siedettävyyden vuoksi. Yleisimmin käytetään bortetsomibin ja deksametasonin sekä monesti myös pieniannoksisen syklofosfamidin yhdistelmää (2). Solunsalpaajayhdistelmillä eliniän ennuste voi olla yli viisi vuotta (8). Jos hematologinen hoitovaste on hyvä, voi sydänamyloidoosin eteneminen pysähtyä jopa vuosien ajaksi. Kehitteillä on monia uusia ja uusvanhoja hoitomuotoja, muun muassa doksisykliinillä on saatu lupaavia alustavia tuloksia (2,32).

Perinnöllisen ATTRm-amyloidoosin hoitomuotona on pitkään ollut maksansiirto, joskin tauti voi tästäkin huolimatta edetä (12). ATTR-sydänamyloidoosiin ei toistaiseksi ole tarjolla spesifistä kliinisessä käytössä olevaa lääkehoitoa Suomessa. ATTRm-amyloidoosi

sydänamyloidoosipotilailla (5). Toinen lupaava menetelmä on transtyretiinin stabiloiminen ja sitä kautta amyloidiksi laskostumisen estäminen (3). Transtyretiinin väärin laskostumista estävän tafamidiisin kolmannen vaiheen tutkimuksessa lääke vähensi 2,5 vuoden seurannassa ATTR-sydänamyloidoosipotilaiden kuolleisuutta sekä sairaalahoitoja noin 30 %:lla ja hidasti potilaiden fyysisen kunnon sekä elämänlaadun heikkenemistä (4).

Lopuksi
Vaikka sydänamyloidoosit ovat harvinainen sairausryhmä, ovat ne todennäköisesti edelleen alidiagnosoituja. Yleinen syy diagnoosin viivästymiseen on, ettei tautia osata epäillä sen harvinaisuuden vuoksi. Sydänamyloidoosin mahdollisuus tulisikin pitää mielessä todettaessa uusi HFpEF, varsinkin jos todetaan kammioseinämien paksuuntumista tai muita sydänamyloidoosien tyyppilöydöksiä. Sydämen gadoliniumtehosteinen magneettikuvaus on keskeinen diagnostinen tutkimus. Diagnoosiin ja amyloidiproteiinin määrittämiseen tulisi pyrkiä mahdollisimman pian, sillä ilman hoitoja ennuste on huono. Diagnostiikan kulmakivenä on tarvittaessa sydämestä otettava kudosnäyte. Jatkossa ATTR-sydänamyloidoosi voidaan diagnosoida myös gammakuvauksella. Kehitteillä on uusia lupaavia lääkkeitä, jotka toivottavasti parantavat edelleen AL-sydänamyloidoosin ennustetta ja mahdollistavat ATTR-sydänamyloidoosin lääkehoidon.

Ydinasiat
- Sydänamyloidoosit ovat joukko harvinaisia kertymäsairauksia, joissa sydänlihakseen kertyy amyloidiproteiinia.

- Suurin osa sydänamyloidooseista johtuu joko immunoglobuliinin kevytketjujen tai transtyretiinin kertymisestä.

- Sydänamyloidoosin mahdollisuus tulisi pitää mielessä todettaessa uusi sydänlihaksen diastolinen toimintahäiriö ja kammioseinämien paksuuntuminen sydämen kaikukuvauksessa

- Diagnoosi perustuu tyypillisiin löydöksiin, sydämen magneettikuvaukseen, sydämen gammakuvaukseen pyrofosfaatilla sekä amyloidin toteamiseen ja tyypittämiseen sydänlihaksesta.

- Sydänamyloidoosien hoitomuodot ovat edistyneet merkittävästi ja uusia lupaavia hoitoja on kehitteillä.