Kemosädehoidosta

Solunsisäiset korjausmekanismit pystyvät korjaamaan ison osan syntyneistä DNA-vaurioista. DNA:n kaksoisjuosteen molempien osien vauriot tarpeeksi lähellä toisiaan saattavat johtaa solukuolemaan seuraavan jakautumisyrityksen yhteydessä, jolloin syntynyt DNA-vaurio ohjaa solun suoraan apoptoosiin tai viallisesti jakautunut solu ei olekaan elinkelpoinen (3).

Säteilyn ja syövän lääkehoidon yhdistämisen teoriat
Säteilyn ja lääkehoidon yhdistämisen taustalla on useita teorioita: puhutaan ko-operaatiosta sekä additiivisesta, supra-additiivisesta ja infra-additiivisesta vaikutuksesta. Säteilyn ja lääkehoidon samanaikainen käyttö voi toimia syöpäsoluja vastaan toisistaan riippumattomilla mekanismeilla (ko-operaatio). Tällöin lääkehoito vaikuttaa systeemisesti mikroetäpesäkkeisiin sekä paikallisesti kasvaimeen ja sädehoito ensisijaisesti paikallisesti. Hoitomuotojen haittavaikutukset eivät ole päällekkäisiä, ja kumpaakin voidaan käyttää tavanomaisella annoksella toksisuuden lisääntymättä. Käytännössä tämä toteutuu hyvin harvoin (2).

Solunsalpaajan yhdistämisellä sädehoitoon tavoitellaan useimmiten nimenomaan sädeherkistysvaikutusta. Tällöin sädeherkistäjä saa aikaan additiivisen tai supra-additiivisen vaikutuksen pelkkään sädehoitoon verrattuna. Additiivisen vaikutuksen kautta syöpäsoluja tuhoutuu suunnilleen yhtä paljon kuin käytettäessä eri hoitomuotoja peräkkäin. Supra-additiivinen vaikutus tarkoittaa synergiaa hoitomuotojen välillä eli hoitojen yhdistämisen myötä lopputulos on parempi kuin hoitojen peräkkäisessä käytössä. Infra-additiivinen lääke taas suojaa säteilyltä ja vähentää sen aiheuttamaa soluvauriota (2,4).

Solutason vaikutukset
Kemosädehoidossa lääkkeen ja säteilyn yhteisvaikutus toteutuu usean mekanismin kautta samanaikaisesti (pdf tiedoston taulukko 2). DNA on molemmissa hoitomuodoissa keskeinen vaikutuksen kohde, ja muutokset ilmenevät esimerkiksi yhden juosteen tai kaksoisjuosteen katkeamisena, sisäisen korjausprosessin estymisenä tai muutoksina DNA-proteiinisidoksissa (4).

Solujen sädeherkkyys riippuu solusyklin vaiheesta: S-vaiheen solut ovat säderesistenteimpiä ja G2- sekä M-vaiheen solut sädeherkkiä. Syöpälääkkeet voivat optimoida solusykliä sädehoidolle suotuisammaksi ja lisätä solujen siirtymistä sädeherkkiin vaiheisiin. Kasvainsolujen kiihtyvä jakautuminen sädehoitoannosten välillä voi osaltaan selittää hoidon epäonnistumista. Kiihtyvästi jakautuneista soluista suuri osa on säderesistentissä S-vaiheessa. Syöpälääkehoito sädehoidon yhteydessä saattaa hidastaa tai jopa pysäyttää kiihtyvää solunjakautumista, mikä parantaa hoitotulosta (1).

Kasvaimen verisuonitus poikkeaa usein terveestä kudoksesta, mikä aiheuttaa solujen hypoksiaa ja nekroosia. Hypoksia tekee kasvainsolukosta säderesistentimpää. Kun lääke kemosädehoidossa tuhoaa kasvainsoluja verisuonten läheisyydestä, se parantaa kasvaimen hapettumista ja verenkiertoa sekä sädehoidon tehoa (1). Myös verisuonikasvutekijöihin kohdistuvalla lääkehoidolla voidaan parantaa kasvaimen hapettumista, mutta näiden käyttöön sädehoidon yhteydessä liittyy myös riskejä (4).

Kemosädehoito eri kasvaintyypeissä
Pään ja kaulan alueen syövillä tarkoitetaan suuontelon, nielun, kurkunpään, nenän ja sivuonteloiden tai sylkirauhasten karsinoomia. Yli 60 % näistä todetaan edenneinä, jolloin emokasvain kasvaa läheisiin kudoksiin tai todetaan imusolmuke-etäpesäkkeitä. Paikallisesti edenneeseen tautiin liittyy suurempi uusiutumisriski (15-40 %) ja huonompi ennuste (alle 50 % potilaista elää viisi vuotta) (5). Papilloomavirus (HPV) -infektioon liittyvät suunielun kasvaimet reagoivat onkologiseen hoitoon paremmin kuin muut pään ja kaulan alueen levyepiteelikarsinoomat (5).

Kemosädehoitoa käytetään joko ainoana hoitona tai leikkaushoidon liitännäishoitona (6). Meta-analyysissä kemosädehoito vähensi kuolemanriskiä 6,5 %:lla viiden vuoden seurannassa verrattuna sädehoitoon, mutta iäkkäämpien, yli 70-vuotiaiden potilaiden osalta hyöty oli vähäisempi (7).

Hoidon akuutteina haittoina esiintyy esimerkiksi mukosiittia, makuaistin muutoksia, suun kuivuutta ja kipua (8,9). PEG-ravitsemusavannetta (perkutaaninen endoskooppinen gastrostooma) saatetaan tarvita ravitsemuksen tueksi. Syömiseen ja elämänlaatuun vaikuttavat pitkäaikaiset haitat ovat potilailla yleisiä (8).

Yleisin sädeherkistäjä on sisplatiini (pdf tiedoston taulukot 1 ja 2). Sopivinta annosta ei ole ratkaistu: yhdysvaltalainen hoito-ohje suosittaa kolmen viikon välein annettavaa sisplatiiniannosta (100 mg/m2), mutta useissa julkaisuissa viikoittaista annosta (40 mg/m2) on pidetty teholtaan vastaavana ja toksisuudeltaan suotuisampana (KUVA 1) (6,10). Mikäli sisplatiini ei sovi potilaalle munuaisten heikentyneen toiminnan taikka oto- tai neurotoksisuuden vuoksi, esitetään hoitosuosituksissa vaihtoehdoiksi esimerkiksi karboplatiinia yhdistettynä 5-fluorourasiiliin tai paklitakseliin sekä EGFR-vasta-aine setuksimabia (pdf tiedoston taulukko 2) (6,10-12).

Karboplatiini on sisplatiinin tavoin platinapohjainen solunsalpaaja, mutta se on vähemmän munuaistoksinen (13). Setuksimabi-kemosädehoidon hyöty on osoitettu pelkkään sädehoitoon verrattuna (viiden vuoden elossaolo-osuus 46 % vs 36 %), mutta sisplatiiniin verrattuna tulokset ovat jääneet vähäisemmiksi, eikä sitä suositella HPV-positiivisten suunielun kasvainten hoitoon (11,12,14-16). Setuksimabin pääasialliset haittavaikutukset ovat infuusioon liittyvät allergiset oireet ja ihohaitat.

Glioomat ovat aivojen tukisolukasvaimia, ja niistä yleisin on glioblastooma. Kemosädehoidolla on vakiintunut asema glioblastooman hoidossa, ja sitä käytetään valikoiden myös hoidettaessa matalamman pahanlaatuisuusasteen glioomia, joissa esiintyy huonomman ennusteen molekulaarisia piirteitä (17). Temotsolomidiherkisteinen kemosädehoito annetaan tavallisesti kasvainresektion jälkeen (pdf tiedoston taulukko 1).

Hoidon tulokset julkaistiin jo vuonna 2005: kahden vuoden elossaolo-osuus sädehoitoa ja temotsolomidia saaneessa ryhmässä oli 27 % ja pelkkää sädehoitoa saaneessa 10 % (18). Temotsolomidi on veri-aivoesteen läpäisevä solunsalpaaja, joka otetaan päivittäin tabletteina sädehoitojakson ajan sekä erillisinä kuureina kemosädehoidon jälkeen (pdf tiedoston taulukko 2). Iäkkäille potilaille suositellaan lyhennettyä kemosädehoitoa pdf tiedoston taulukko 1) (17).

Gliooman kemosädehoito ei ole parantava, mutta sillä tavoitellaan mahdollisimman pitkää sairauden etenemättömyyttä ja hyvää toimintakykyä. Päänsärky, pahoinvointi ja veriarvojen muutokset ovat akuutteja haittavaikutuksia (18). Temotsolomidin osuutta myöhäisemmissä kognitiivisten toimintojen haitoissa on vaikeaa arvioida.

Peräsuolisyövän kemosädehoito annetaan tyypillisesti esiliitännäishoitona, jonka on osoitettu olevan leikkauksenjälkeistä kemosädehoitoa tehokkaampi (19). Hoidolla pyritään pienentämään uusiutumisen riskiä tai pienentämään kasvainta niin, että leikkaus on mahdollinen. Kemosädehoitoa käytetään erityisesti, kun kasvain tunkeutuu viereisiin elimiin tai mesorektaalifaskiaan. Pelkkään sädehoitoon verrattuna kemosädehoito puolittaa paikallisten uusiutumien riskin, mutta kokonaiselossaoloon sen ei ole osoitettu vaikuttavan (20). Potilaat leikataan aikaisintaan seitsemän viikon kuluttua hoidon päättymisestä (21).

Sädeherkistäjänä peräsuolisyövässä käytetään tabletteina päivittäin otettavaa kapesitabiinia (pdf tiedoston taulukot 1 ja 2 sekä KUVA 1). Ennen kapesitabiinia varmistetaan lääkeaineenvaihdunta DPYD-geenitutkimuksella kartoittamalla dihydropyrimidiinidehydrogenaasi-entsyymin (DPD) toiminta. Viallisen aineenvaihdunnan myötä seuraa pahimmillaan kuolemaan johtavia haittavaikutuksia (pitkittynyt sytopenia, raju ripuli, kaikkien limakalvojen mukosiitti) (22). Tavanomainen hoidon haitta on ripuli, johon myötävaikuttavat sekä suoliston alueelle kohdistuva sädehoito että solunsalpaajahoito (20).

Keuhkosyövän kemosädehoitoa käytetään paikallisesti imusolmukkeisiin edenneen tai muuten leikkaukseen soveltumattoman paikallisen syövän kuratiivistavoitteisena hoitona. Solunsalpaajana voidaan käyttää esimerkiksi sisplatiini-etoposidi- tai paklitakseli-karboplatiiniyhdistelmähoitoa (pdf tiedoston taulukko 1) (23).

Pelkän kemosädehoidon parhaatkin tulokset ovat kuitenkin olleet vaatimattomia, sillä tutkimuksissa vain kolmannes potilaista on ollut elossa viiden vuoden kuluttua (24). Aivan viime vuosina hoitotuloksia on saatu parannettua lisäämällä kemosädehoidon jatkoksi immuunivasteen muuntaja durvalumabi, joka on PD-L1:n (programmed death-ligand 1) estäjä (25). Durvalumabia saaneista oli kolmen vuoden kuluttua elossa 66 %, lumelääkitystä saaneista 44 %. Hoito edellyttää kasvainsolujen PD-L1-positiivisuutta, eikä potilaalla saa olla aktiivista hoitoa vaativaa autoimmuunisairautta.

Keuhkojen kemosädehoidon hankalimmat haitat ovat sädehoidon osalta ruokatorven tulehdusreaktio ja siihen liittyvät nielemisvaikeudet sekä viiveellä ilmentyvä sädepneumoniitti. Solunsalpaajiin liittyvät pahoinvointi, sytopeniat ja munuaisvaurion riski (pdf tiedoston taulukko 3).

Ruokatorvisyövässä kemosädehoitoa käytetään esiliitännäishoitona ennen leikkausta tai paikallisesti edenneiden kasvainten definitiivisenä hoitona (26). Kemosädehoidon on osoitettu useissa tutkimuksissa lisäävän täydellisen resektion todennäköisyyttä ja elossaoloaikaa (27). Adenokarsinooman yhteydessä vaihtoehtoinen lähestymistapa on esiliitännäissolunsalpaajahoito (26).

Tavallisesti käytetty sädeherkistäjä on karboplatiinin ja paklitakselin yhdistelmä (pdf tiedoston taulukko 1). Kemosädehoidon jälkeen leikattujen potilaiden keskimääräinen elossaoloaika oli 49 kk, vain kirurgisesti hoidettujen 24 kk (28). Toinen vaihtoehto on sisplatiinin ja 5-fluorourasiilin yhdistelmä (26).

Gynekologisten syöpien yleisin kemosädehoito on kohdunkaulasyövän kuratiivistavoitteinen hoito. Mikäli epäillään kasvua parametrioihin tai vaginan yläosaan tai todetaan kuvantamalla lantion alueen imusolmuke-etäpesäkkeitä, valitaan leikkauksen sijaan ensisijaiseksi hoidoksi kemosädehoito. Suomeen on vakiintunut hoitoprotokolla, jossa sisplatiiniherkisteisen lantion ulkoisen sädehoidon jälkeen hoitoa tehostetaan vielä kohdunkaulan kasvaimen HDR (high dose rate) -tykösädehoidolla (29).

Tykösädehoidossa säteilylähde viedään kasvainkudokseen tai sen lähelle. Yhdistelmähoidon tulokset ovat hyviä: paikalliskontrolli viiden vuoden kuluttua on 91 %, lantion imusolmukkeissa 87 % ja syöpäkohtainen elossaolo-osuus 79 % (30). Etenkin HPV-positiiviset levyepiteelikarsinoomat reagoivat kemosädehoitoon hyvin. Kemosädehoitoa voidaan antaa myös leikkauksen jälkeen liitännäishoitona. Vulvakarsinooman hoidossa voidaan käyttää sisplatiiniherkisteistä kemosädehoitoa joko leikkauksen asemasta tai joissain tapauksissa leikkauksen jälkeen (31).

Peräaukkosyöpä. Peräaukon levyepiteelikarsinooma on harvinainen kasvain, jonka syntymiseen liittyy usein HPV-infektio. Kemosädehoito on radikaalitavoitteinen syövän standardihoito, mutta hoitoa saatetaan jatkaa leikkauksella, mikäli seurannassa todetaan jäännöskasvain (2,4).

Sädeherkistäjänä käytetään mitomysiini-kapesitabiiniyhdistelmää tai (harvemmin) mitomysiini-5-fluorourasiilia (pdf tiedoston taulukot 1 ja 2) (32). Mitomysiini-infuusio annetaan hoitojakson alussa. Kapesitabiinihoito tauotetaan viikonloppujen ajaksi (32).

Uudet potentiaaliset sädeherkistäjät
PARP:n estäjät. Polyadenosiinidifosfaattiriboosipolymeraasi (PARP) on entsyymiperhe, joka osallistuu moniin solunsisäisiin prosesseihin, erityisesti DNA:n monistumiseen ja korjaamiseen sekä solukuolemaan. PARP:n estäjät ovat viime vuosina vakiinnuttaneet paikkansa BRCA1- tai BRCA2-mutatoituneen (breast cancer gene 1 tai 2) rinta- tai munasarjasyövän hoidossa. PARP:n estäjät toimivat sädehoidon kanssa supra-additiivisesti usealla mekanismilla (33). Niiden yhdistämisestä sädehoitoon on käynnissä useita kliinisiä tutkimuksia, joista joissakin on havaittu merkittäviä haittavaikutuksia terveille kudoksille (34). Ennen kuin tutkimustietoa kertyy, ei samanaikaista käyttöä voida suositella.

Immuunivasteen muuntajat, esimerkiksi CTLA-4- (cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4) sekä PD-1- ja PD-L1-vasta-aineet, ovat viiden vuoden aikana yleistyneet syövän hoidossa. Niiden synergia sädehoidon kanssa on osoitettu. Sädehoito lisää kasvainalueen puolustussoluja, hajottaa kasvainsolukkoa ja auttaa immuunipuolustusta tunnistamaan syövän vieraaksi kudokseksi. Sädehoito lisää myös PD-L1:n määrää solujen pinnassa. Yhdistämällä immuunihoito sädehoitoon on mahdollista parantaa hoidon tuloksia pelkkään lääkehoitoon verrattuna ilman toksisuuden selvää lisääntymistä (25,35). Tutkimustiedon karttuessa immuunivasteen muuntajien asema myös primaarivaiheen hoitoprotokollissa vakiintunee.

Hypoksiaan vaikuttavat lääkeaineet. Koska hypoksia on merkittävä sädehoidon tehoa heikentävä tekijä, on tähän vaikuttavia lääkeaineita tut